干燥综合征(Sjögren syndrome，SS)是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。临床除有唾液腺、泪腺功能受损以外，亦可出现多系统多脏器受累，血清中存在自身抗体和高免疫球蛋白血症。SS根据是否伴发其他结缔组织疾病，分为继发SS及原发SS(primary SS，pSS)，前者常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。
目前常用的pSS分类诊断标准包括：2002年修订的干燥综合征国际分类标准（美欧共识标准，American and European Consensus Group Classification，AECG标准），2012年干燥综合征国际临床合作联盟（Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance，SICCA）分类诊断标准和2016年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）原发性干燥综合征分类标准。
2016年ACR/EULAR原发性干燥综合征分类标准:
【入选标准】
至少有眼干或口干症状其一的患者，即下列至少一项为一阳性：①每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；②严重反复沙砾感；③每日需用人工泪液3次或3次以上；④每日感到口干，持续3个月以上；⑤吞咽干性食物需要频繁饮水帮助。或在ESSDAI疾病活动度评分问卷中出现至少一个系统阳性的可疑SS者。
【排除标准】
患者出现下列疾病因为可能有重叠的临床表现或干扰这奴但试验结果，应予以排除：①头颈部放疗史；②活动性丙型肝炎病毒感染；③AIDS；④结节病；⑤淀粉样变性；⑥移植物抗宿主病；⑦IgG4相关疾病。
适用于任何满足上述入选标准并除外排除标准者，且下列5项评分总和≥4者诊断为pSS：
1. 唇腺灶性淋巴细胞浸润，并且灶性指数≥1个灶/4mm2，记为3分
2. 血清抗SSA阳性，记为3分
3. 至少单眼OSS染色评分≥5或van Bijsterveld评分≥4分，记为1分
4. 至少单眼Schirmer试验≤5mm/5min，记为1分
5. 未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar测定方法），记为1分
常规使用胆碱能药物的患者应充分停药后再进行上述3、4、5项评估口眼干燥的检查。
【治疗】
1. 一般治疗
患者教育，使患者充分了解本病的治疗原则以及药物的用法及不良反应。应停止吸烟、饮酒，保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，并且某些药物如阿托品、利尿剂、抗高血压药等可以加重口、眼干燥，应尽量避免使用。
2. 局部症状的治疗
（1）口干燥症 pSS患者必须接受定期口腔健康监测和护理以预防牙周病。根据唾液腺受损程度制订不同的治疗方案：轻度腺体功能受损使用非药物刺激唾液腺分泌，一线治疗通过咀嚼无糖口香糖结合唾液替代品、润滑剂和/或机械刺激。目前没有强有力的证据证明局部治疗可以缓解口干症状。对于中度至重度腺体功能受损，但具有残余唾液腺功能的患者（通过检测刺激的唾液流率评估残余唾液腺功能），首选口服毒蕈碱受体激动剂如毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱5mg，每日3次(每日剂量15～20mg)可以增加涎液流率。不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹。此外，茴三硫片、溴己新片和盐酸氨溴索片等也可以增加外分泌腺的分泌功能。重度腺体功能受损无残留唾液腺分泌功能建议使用人工涎液替代治疗。
（2）眼干燥症 眼干燥的评估通常依赖于三个特征，即泪液功能、泪液成分及眼表改变。与口干燥症相同，干眼症的治疗随着病情的严重程度和对每种治疗的反应不同而变化。预防性措施：如避免减少泪液产生的全身性药物、保持良好的睑缘卫生可以缓解轻微/间歇性症状，当症状仍不能控制时，每天至少使用2次人工泪液。一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液，润滑油膏通常只在睡前给药，以免长期使用损害视力。干燥性角结膜炎或难治性或严重眼干燥症局部使用含有环孢素滴眼液和自体血清后处理。激素类滴眼液，应该由眼科专科医师指导短期内使用（不超过2～4周）。
3. 系统症状的治疗
（1）皮肤症状（环状红斑、血管炎） 皮肤的环状红斑局部糖皮质激素是治疗的主要手段，全身使用糖皮质激素主要针对广泛或严重的病变。血管炎多选用全身使用糖皮质激素，激素减量过程中可加用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂。
（2）间质性肺炎 pSS患者的间质性肺疾病严重度通常较轻，不需要治疗。对于CT确诊的肺组织＜10％的异常和无呼吸症状时DLCO＞65％的患者，建议每月进行1次评估。病情严重和进展较快的患者可以使用口服或静脉注射糖皮质激素治疗，免疫抑制剂可选择吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布可考虑使用。另外，局部吸入型糖皮质激素和β₂肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其疗效尚未在随机对照试验（RCT）中得到证实。
（3）关节痛/关节炎 可用非甾体抗炎药羟氯喹，在少见的情况下，可能需要短程使用小剂量糖皮质激素，以缓解关节剧痛等症状。其他免疫抑制剂可选用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德。
（4）肌肉受累 ESSDAI评分根据肌无力及血清肌酸激酶水平对pSS合并肌肉受累进行分级，pSS患者低活动性的肌痛，不伴肌无力及肌酸激酶升高时，可使用非甾体抗炎药。而中高度活动性患者糖皮质激素仍作为pSS相关性肌炎的一线治疗方法。其他免疫抑制剂通常同时用于高疾病活动的患者，既可以增加疗效，又可以减少糖皮质激素的不良反应。最常用的免疫抑制剂是甲氨蝶呤（初次使用每周7.5～15mg，最高25mg/周），可与糖皮质激素联合使用。当该疗法无效时，可用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等方式替代。此外，利妥昔单抗可以单独使用或与糖皮质激素联合使用。
（5）肾脏受累 补充电解质纠正酸中毒适用大多数患者，可预防危及生命的并发症。糖皮质激素是治疗肾小管间质性肾炎的主要方法。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是一种危及生命的疾病，诱导期以糖皮质激素静脉冲击治疗，随后口服糖皮质激素。达到缓解后，可给予环磷酰胺或硫唑嘌呤维持。其他如血浆置换、利妥昔单抗和吗替麦考酚酯也较少出现不良反应，尽管没有指南指出它们可用于pSS的治疗。利妥昔单抗治疗狼疮肾炎的疗效尚存在争议，但其仍运用于一些pSS相关性肾炎患者。
（6）神经系统受累 经验性使用大剂量激素冲击治疗，如有必要，可加用免疫抑制剂药物。如pSS合并视神经脊髓炎患者，给予单独的全身糖皮质激素治疗（静脉注射甲泼尼龙）或与其他免疫抑制剂联合以诱导缓解，加用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤维持。与视神经脊髓炎相关的自身抗体（即靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白和水通道蛋白4的自身抗体）的存在要求密切随访。根据疾病严重程度选择其他治疗方式，包括血浆交换、利妥昔单抗和口服药物，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤。
（7）血液系统受累 血细胞减少，尤其是血小板严重减低，需要给予糖皮质激素治疗，甲泼尼龙冲击治疗[0.5mg/（kg·d）]或者作为诱导缓解。对于反复治疗效果不佳者，可大剂量用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)0.4g/（kg·d），连用3～5天，需要时可以重复使用。
（8）冷球蛋白血症 冷球蛋白血症相关的全身症状的治疗取决于病变的严重程度，可使用糖皮质激素(通常在初期使用冲击疗法)、免疫抑制剂(如环磷酰胺)、血浆交换、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。在全身性血管炎中，血浆置换和利妥昔单抗联合应用可获得良好效果。
（9）其他 对于合并原发性胆汁性胆管炎的患者，应使用熊去氧胆酸治疗。同时，pSS常规治疗效果不佳的患者，且有严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤，可考虑使用生物制剂，如抗CD20（利妥昔单抗）和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗改善病情。
参考文献：
1. 中华医学会风湿病学分会《风湿病诊疗规范（2021）》
2. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):3-18. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216114